供稿機(jī)構(gòu)：漢氏聯(lián)合高等研究院南開(kāi)大學(xué)博士后工作站
　　作者：楊思俊博士

　　眾所周知，糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，后期會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，對(duì)腎臟、心臟等器官造成損傷。
　　
　　過(guò)往口服降糖藥物并不能根本上解決胰島細(xì)胞受損導(dǎo)致的胰島素分泌不足的問(wèn)題，只能緩解癥狀。如果有一種細(xì)胞能夠修復(fù)或者替代受損的胰島β細(xì)胞，甚至通過(guò)組織工程制造出類(lèi)似于胰島的器官，未來(lái)將有可能治愈糖尿病。

　　通常，在人類(lèi)多能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為分泌胰島素的功能性細(xì)胞分為三個(gè)階段：
　　
　　終末內(nèi)胚層（Definitive Endoderm）
　　胰腺祖細(xì)胞（Pancreatic Progenitor Cells）
　　胰島分泌細(xì)胞（Insulin-Producing Cells）
　　
　　近期文獻(xiàn)報(bào)道，研究人員嘗試通過(guò)小分子誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化為分泌胰島素的功能性細(xì)胞，在分化的第一階段，研究人員找到了一種抑制劑CHIR99021（CH），高劑量的CH處理導(dǎo)致中胚層細(xì)胞具有低SOX17表達(dá)朝心肌細(xì)胞分化，而較低劑量的CH可以誘導(dǎo)產(chǎn)生SOX17高表達(dá)的內(nèi)胚層群體。
　　
　　隨后，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)BMP信號(hào)抑制劑可以增強(qiáng)CH的誘導(dǎo)分化能力，兩種抑制劑組合成了新的GiWi方案，而隨后兩個(gè)階段采用了成熟的分化方案。該研究最大的亮點(diǎn)在于，建立了一個(gè)無(wú)生長(zhǎng)因子的化學(xué)小分子誘導(dǎo)方案，這將大大的降低胰島分泌細(xì)胞的生產(chǎn)成本，并且在細(xì)胞的生產(chǎn)過(guò)程中實(shí)現(xiàn)可調(diào)節(jié)，易操作[1]。

　　近期的另一項(xiàng)研究中，研究人員同樣采用了化學(xué)藥物組合的方式誘導(dǎo)多能干細(xì)胞成為更特化的胰島分泌細(xì)胞，降低了細(xì)胞終產(chǎn)物的異質(zhì)性，并且胰島分泌細(xì)胞在終產(chǎn)物中的比例高達(dá)80%。該研究還應(yīng)用了細(xì)胞的3D培養(yǎng)方式，細(xì)胞之間相互作用的微環(huán)境，可以模擬人類(lèi)細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中一樣。研究人員將這些細(xì)胞團(tuán)移植到糖尿病小鼠模型中，兩周后，這些小鼠的血糖水平降低到正常范圍[2]。

　　另外，人們對(duì)于利用干細(xì)胞治療糖尿病的探索遠(yuǎn)不止誘導(dǎo)分化功能性胰島細(xì)胞這么簡(jiǎn)單，研究人員已經(jīng)開(kāi)始探索器官的再造，至少是類(lèi)似的有某些特殊功能的器官。
　　
　　比如，今年早些時(shí)候的一篇文章報(bào)道了研究人員利用微流控雙水相體系成功制備出具有形態(tài)獨(dú)特和參數(shù)可調(diào)的新型球節(jié)狀水凝膠纖維載體。
　　
　　該體系通過(guò)特定的泵閥設(shè)計(jì)和兩種不相溶液體 （葡聚糖和聚乙二醇）形成穩(wěn)定的水界面，成功使雙水相液滴等距離分布在海藻酸鈣纖維內(nèi)，得到新型三維球節(jié)狀水凝膠纖維載體。通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)層流體 （葡聚糖）、中層流體 （聚乙二醇和藻酸鈉）和外層流體 （聚乙二醇和氯化鈣），這三相液體的流速和泵閥開(kāi)關(guān)，可靈活控制水凝膠載體的大小和液滴間隔等結(jié)構(gòu)，具有精確可控、載體大小一致、生物相容性好和穩(wěn)定性高等多種優(yōu)勢(shì)。

　　將誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞分化得到的胰腺內(nèi)分泌祖細(xì)胞封裝在該載體中，可實(shí)現(xiàn)胰島類(lèi)器官的原位形成。獲得的胰島類(lèi)器官表現(xiàn)出較高的細(xì)胞活性并且具有葡萄糖刺激的胰島素分泌能力。該研究為制備多功能水凝膠纖維載體提供了新途徑，為胰島類(lèi)器官的培養(yǎng)提供了新型三維支架結(jié)構(gòu)[3-5]。

　　實(shí)際上，在實(shí)驗(yàn)室中從多能干細(xì)胞誘導(dǎo)胰島分泌細(xì)胞并不是什么新鮮事，但是成本的控制，細(xì)胞純度，安全性等等問(wèn)題才是科研轉(zhuǎn)化過(guò)程中遇到的問(wèn)題。目前，多項(xiàng)基于干細(xì)胞的臨床實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)開(kāi)展，有文獻(xiàn)總結(jié)了所有的臨床研究，如下圖所示。相信將來(lái)，人們應(yīng)對(duì)糖尿病不僅僅是可控而是治愈。

　　參考文獻(xiàn)
　　1. Jiang, Yuqian, et al. "Generation of pancreatic progenitors from human pluripotent stem cells by small molecules." Stem cell reports 16.9 (2021): 2395-2409.　
　　2. Liu, Haisong, et al. "Chemical combinations potentiate human pluripotent stem cell-derived 3D pancreatic progenitor clusters toward functional β cells." Nature communications 12.1 (2021): 1-10.　
　　3. Wang, Hui, et al. "One-Step Generation of Aqueous-Droplet-Filled Hydrogel Fibers as Organoid Carriers Using an All-in-Water Microfluidic System." ACS Applied Materials & Interfaces 13.2 (2021): 3199-3208.
　　4. De Klerk, Eleonora, and Matthias Hebrok. "Stem cell-based clinical trials for diabetes mellitus." Frontiers in Endocrinology 12 (2021).　
　　5.吳倩1,2, 張梅1. 胰島類(lèi)器官研究進(jìn)展[J]. 中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志(電子版), 2021, 第11卷(2):120-124.　
　　資料收集及翻譯審校： 西北農(nóng)林科技大學(xué)生物國(guó)際班－趙一笑