微型人工肺在培養(yǎng)器中生長

微型人工肺在培養(yǎng)器中開始第一次呼吸

　　■ 新聞緣起

　　日前，據(jù)澳大利亞廣播公司報道，美國科學家首次公布了一項最新研究成果：在實驗室中用干細胞人工培養(yǎng)出肺臟，植入老鼠體內(nèi)可使其存活6小時。

　　美國哈佛醫(yī)學院的研究團隊將老鼠肺臟上的細胞剔除，只留下細胞外間質(zhì)作為新肺生長的“撐架”。隨后，他們在“撐架”中植入可定向發(fā)展為肺細胞的人類臍帶細胞和老鼠胚胎細胞，并將其放入模擬生物體內(nèi)環(huán)境的培養(yǎng)器中進行培養(yǎng)。

　　這個微型的人工肺在培養(yǎng)器中不斷生長，并于大約1周后開始氧氣交換，也就是像正常肺一樣“呼吸”。被植入老鼠體內(nèi)后，人工肺仍能繼續(xù)工作，成功使老鼠存活了6小時。

　　“新肺”會像被摘掉的“舊肺”一樣工作，排異反應大幅降低

　　7月17日，第四屆中國移植運動會上，74歲的老年運動員原思通活躍在鉛球比賽場地，臉色紅潤、精神矍鑠,誰也想不到一年前他曾接受右肺移植手術(shù)。

　　盡管肺移植手術(shù)在我國已開展多年，但并不是每個人都像原思通那樣幸運。稀缺的肺源，總是將很多人拒之肺移植大門之外。

　　那美國的生物人工肺能否解決這一問題，他們是利用什么方法造出的？什么時候這一技術(shù)能應用到人？

　　利用原有支架長出肺

　　“這個生物人工肺不是真正意義上的人工肺，可以稱為再生肺，因為還不是全人工制造，而是利用原有的大鼠肺支架為基礎，經(jīng)種植上血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞而完成的。”同濟大學醫(yī)學院常務副院長、醫(yī)學博士和藥理學博士徐國彤教授說。

　　他介紹，本次美國哈佛大學麻省總醫(yī)院牽頭完成的再生肺研究，簡單說起來是這樣的：先把健康大鼠的肺取出，通過一個特定的裝置對肺組織進行脫細胞處理，用一種叫SDS的灌注液對肺組織內(nèi)部進行沖洗（有些像我們用肥皂液洗手一樣），得到無細胞的“肺支架”，該“支架”仍保留有血管、氣道和肺泡等結(jié)構(gòu)。然后把“支架”固定在特制的生物反應器中，再把兩種細胞分步種植到“肺支架”上去并進行培養(yǎng)，大約兩周就可以完成肺的再生。

　　“該再生肺，在體外實驗中顯示可以有血液流通和氣體交換。在動物實驗中，把大鼠部分肺葉切除并移植再生肺葉后，該肺可以有受試大鼠的血液流通、氣道可以通氣。檢測動脈血氧分壓的結(jié)果表明再生肺能進行氣體交換。”徐國彤說，“這是一個很大的突破。但目前，這個再生肺的功能只維持了6小時。第7小時時，再生肺的肺泡內(nèi)因充滿了非血性液體而失去功能。病理檢查證實是肺水腫。但相信隨著研究的進展和技術(shù)的改進，再生肺的生存時間會越來越長。”

　　因子控制干細胞發(fā)展成肺細胞

　　“利用干細胞制造肺組織的各種細胞目前還做不到。”徐國彤說，“干細胞是指具有自我更新能力和分化潛能的細胞，就是說一個干細胞可以產(chǎn)生與它完全一樣的子代細胞或其他類型細胞的子代細胞（比如肺泡上皮細胞、肝細胞、神經(jīng)細胞等）。”

　　根據(jù)干細胞能產(chǎn)生的子代細胞類型的多少，可以被分成全能干細胞（可以分化成任何種類細胞）、多能干細胞（可以分化成多種類型細胞但不是所有類型細胞）以及組織干細胞（只能分化為特定組織細胞，如神經(jīng)干細胞）等。干細胞可以有多種來源：從早期胚胎（囊胚期）內(nèi)細胞團培育出來的干細胞被稱為胚胎干細胞；從成體組織獲得的干細胞叫成體干細胞（經(jīng)常講到的骨髓間充質(zhì)干細胞就屬于這類）；而利用Yamanaka因子（共有四個）可以把多種成體細胞（不是干細胞）轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉毎y(tǒng)稱為誘導性多能干細胞（即iPS細胞）。

　　徐教授介紹：“這次生物人工肺的研究者應該是已經(jīng)考慮甚至在進行以能定向分化成肺組織細胞的干細胞為種子細胞的研究了，通過在培養(yǎng)時加入不同的因子，控制這些干細胞變成我們需要的細胞類型。如內(nèi)皮細胞、上皮細胞等等。”

　　應用到人，最少要5年

　　針對這項研究，耶魯大學的妮可拉森博士說：“這是肺部再生的起步，最終會用在人類身上。”她說：“到最后，我希望能夠創(chuàng)造出一個可直接植入人體內(nèi)的肺臟。這樣一來，我們就不必再進行肺部移植手術(shù)了。”

　　但徐國彤表示：“從動物試驗到臨床應用到人，需要很長的路，不是一蹴而就。但一旦成功，肯定給器官移植行業(yè)帶來巨大變化。”

　　哈佛大學醫(yī)學院的研究人員也坦言，要想用類似的方法培養(yǎng)出可用的人類肺臟還有很長一段路要走，但是在5到10年內(nèi)，這項研究將取得重大進展并最終被投入實際醫(yī)療應用，為需要肺臟移植的病人解決肺源不足的問題。無論如何，這項里程碑性的成就，為全球約5000萬的晚期肺臟疾病患者帶來了希望。

　　甚至有人猜想，如果把一副肺原有細胞去除后，植入待接受移植者的干細胞，再把長出的新肺植入他的體內(nèi)，“新肺”會像他被摘掉的“舊肺”一樣被滋養(yǎng)、調(diào)整和生長。這樣就能大幅降低排異反應，同時解決可移植器官緊缺問題。

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　　美國打造“芯片肺臟”

　　在人工肺的研究中，研究人員還利用微型品制造技術(shù)與組織工程技術(shù)，將人類細胞與真空芯片結(jié)合，制造出了“一片”能夠自由呼吸的人工肺。

　　這枚大小如一片橡皮的裝置模仿了肺臟最活躍的肺泡部分，并且能夠完成將空氣中的氧氣混合至血液中的過程。

　　由于這枚“芯片肺臟”裝置對諸如細菌以

　　及空氣污染產(chǎn)生的反應和活體肺臟相似，在未來將有可能會被用來測試藥物安全以及人體對環(huán)境污染的反應。這個裝置能夠大大減少制藥檢查方面對活體動物實驗的依賴，同時也能減少制藥成本、縮短藥物推向市場的時間。最令人興奮的是，這個“芯片肺臟”系統(tǒng)讓科學家看到了制造完整人工肺臟的希望。

　　即使是目前，這個半透明的肺臟也有助于研究人員了解肺臟的運行原理。哈佛韋斯研究所的總監(jiān)和該項目論文的主要貢獻人唐納德·英勃（Donald Ingber）表示：“‘芯片肺臟’裝置的高仿真性為將來的諸多科學實驗提供了更好的選擇，無疑會代替大量原本在動物身上測試的實驗研究。”據(jù)悉，該研究成果已于6月25日發(fā)表在了美國《科學》雜志上。

　　目前，組織工程微系統(tǒng)的研究大多受到機械或者生物學上的限制，唐納德說：“除非我們把實驗放在真實的活體細胞、組織和器官中，否則就難以了解生物系統(tǒng)的運作規(guī)律。”而“芯片肺臟”裝置讓科學家對組織工程的研究又前進了一步，它將兩層活體組織——內(nèi)層為肺泡層，外層為血液循環(huán)層結(jié)合起來，利用真空原理讓空氣在整個系統(tǒng)中能夠以高度還原的方式運作。

　　各國關(guān)于“人工肺”的研究

　　2004年美國匹茲堡大學醫(yī)學中心研制出一個能夠暫時替代人體60％肺功能的裝置。這個被稱為“哈特勒呼吸導管”的“人工肺”，呼吸導管從大腿處進入人體靜脈血管后，曲折上行，最后到達并定位于靜脈腔——一根向心臟回送血液的主靜脈。該裝置的主要構(gòu)件是一個外面纏繞著1000根空心細管的小氣球，它每分鐘能夠膨脹與收縮300次。在此過程中，血液被推動著穿過這些細管，并不斷從中吸進氧氣，排出二氧化碳。

　　2002年4月，日本岡山大學醫(yī)學系的科研人員宣布，他們已經(jīng)研制出一種可以置入人體內(nèi)部的小型“人工肺”。據(jù)此間媒體報道，這種“人工肺”是一種體積和形狀與煙盒相仿的塑料裝置，外部的氧氣罐將為之提供氧氣。“人工肺”內(nèi)部充滿了數(shù)萬條極其微小的管狀細絲，這些細絲可以充當濾血器。研究人員說，“人工肺”內(nèi)部的血液循環(huán)將通過心臟的相關(guān)功能來完成，并不需要任何外部動力設備。他們希望“人工肺”能夠用來作為等待接受器官捐獻者的病人的臨時裝置。病人體內(nèi)置入“人工肺”之后，想要四處活動一下就可以少費一些力氣。