Nature：自發(fā)性突變引起先天性心臟病
來源：生物360
每年，有成千上萬的嬰兒出生即患有統(tǒng)稱為先天性心臟病的嚴重心臟畸形疾病。盡管許多這樣的缺陷可以通過手術(shù)修復(fù)，但直到現(xiàn)在研究人員也不了解疾病的病因，以及如何能夠防止疾病發(fā)生。
近日，一項最新研究表明，10%這樣的缺陷是由并非來自患兒父母的遺傳突變所引起。研究結(jié)果發(fā)表在5月12日的《自然》（Nature）雜志上。
盡管遺傳因素可導(dǎo)致先天性心臟病，但許多先天缺陷兒童的父母和兄弟姊妹都是健康的，這表明也有可能是自發(fā)性產(chǎn)生的新突變，又稱之為新生突變（de novo mutation）導(dǎo)致了這一疾病。直到最近，研究人員才獲得這種技術(shù)來檢測這一可能性。
利用近年來開發(fā)的強大測序技術(shù)，研究人員將有無先天性心臟病的兒童的基因組蛋白質(zhì)編碼區(qū)域與他們父母的進行了對比，發(fā)現(xiàn)大約10%的嚴重病例可用新突變進行 解釋。這些結(jié)果表明，雖然數(shù)百個不同基因的突變可導(dǎo)致不同的患者出現(xiàn)這一性狀，但其主要集中于調(diào)控關(guān)鍵發(fā)育基因的一條信號通路。這些基因影響了表觀基因 組，一個改變基因表達的化學(xué)標記系統(tǒng)。
在當前的研究中，研究人員一開始針對362個家庭展開了調(diào)查，這些家庭中雙方父母健康，無心臟家族 史，有一個孩子罹患先天性心臟病。通過比較家庭內(nèi)部的基因組，他們可以準確地找到存在于孩子DNA中，而他（她）的父母卻沒有的突變。研究人員還研究了 264個健康家庭比較了健康兒童基因組中的新生突變。
研究小組將他們的基因突變搜尋焦點放在了外顯子組上。外顯子組是指每個個體基因組中小部分編碼蛋白質(zhì)的序列，致病突變最有可能發(fā)生在這些序列中。研究人員發(fā)現(xiàn)，有和無先天心臟病的兒童擁有大約相同數(shù)量的新生突變。但在兩個群體中這些突變的位點卻存在顯著的差異。
研究人員表示，先天性心臟病患者的突變，更多存在于在發(fā)育心臟中高表達的基因之中。
當研究人員將注意力放在最有可能損害蛋白質(zhì)功能的突變，例如會引起蛋白質(zhì)縮短的突變之上時，差異變得更加顯著。相比于健康兒童，嚴重先天性心臟病兒童在發(fā)育心臟中表達的基因發(fā)生破壞性突變的可能性要高7.5倍。
研究人員發(fā)現(xiàn)盡管突變存在于各種基因之中，但心臟缺陷兒童明顯集中于一條H3K4me–H3K27me 細胞信號通路。這一信號通路通過影響細胞內(nèi)的DNA包裝，幫助調(diào)控了基因活性。細胞中的DNA纏繞著組蛋白，將稱作甲基基團的化學(xué)標記添加到組蛋白上，就 可以控制哪些基因開啟和關(guān)閉。在先天性心臟病兒童中，研究人員發(fā)現(xiàn)過量的基因突變，影響了這兩個位點的組蛋白甲基化，眾所周知這兩個位點對重要的發(fā)育基因 起調(diào)控作用。
總的說來，研究人員發(fā)現(xiàn)新生突變導(dǎo)致了10%的先天性心臟病案例。研究人員表示，其中大約三分之一歸因于這一組蛋白甲基化信號通路。他還指出，在這一信號通路中只一個基因拷貝發(fā)生單個突變就足以顯著提高心臟病的風(fēng)險。
直接測序人類基因組的蛋白質(zhì)編碼區(qū)域來尋找新生突變，這種方法一直以來僅被用于另一種常見先天性疾病——自閉癥中。在這項研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，先天性心臟病 的一些基因突變和組蛋白修飾信號通路，似乎也在自閉癥中發(fā)揮了重要作用，由此提出了這樣一種可能性：即這一信號通路有可能在各種先天性疾病中被擾亂。
即便不能防止這種疾病，鑒別出導(dǎo)致嚴重心臟缺陷的突變或許能幫助醫(yī)生更好地護理先天性心臟病兒童。
研究人員表示，在他們修復(fù)這些孩子的心臟后，一些兒童恢復(fù)良好，而一些則恢復(fù)較差。研究人員一直懷疑，這有可能是疾病的根本病因差異所導(dǎo)致。了解這些變異或可幫助醫(yī)生改善他們患者的結(jié)局。
原文檢索：
Samir Zaidi,Murim Choi, Richard P. Lifton et al. De novo mutations in histone-modifying genes in congenital heart disease. Nature, 12 May 2013; doi:10.1038/nature12141
