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Nature:自發(fā)性突變引起先天性心臟病

2016-11-072611點擊

來源:生物360
 

 
        每年,有成千上萬的嬰兒出生即患有統(tǒng)稱為先天性心臟病的嚴重心臟畸形疾病。盡管許多這樣的缺陷可以通過手術(shù)修復(fù),但直到現(xiàn)在研究人員也不了解疾病的病因,以及如何能夠防止疾病發(fā)生。
 
        近日,一項最新研究表明,10%這樣的缺陷是由并非來自患兒父母的遺傳突變所引起。研究結(jié)果發(fā)表在5月12日的《自然》(Nature)雜志上。
 
        盡管遺傳因素可導(dǎo)致先天性心臟病,但許多先天缺陷兒童的父母和兄弟姊妹都是健康的,這表明也有可能是自發(fā)性產(chǎn)生的新突變,又稱之為新生突變(de novo mutation)導(dǎo)致了這一疾病。直到最近,研究人員才獲得這種技術(shù)來檢測這一可能性。
 
        利用近年來開發(fā)的強大測序技術(shù),研究人員將有無先天性心臟病的兒童的基因組蛋白質(zhì)編碼區(qū)域與他們父母的進行了對比,發(fā)現(xiàn)大約10%的嚴重病例可用新突變進行 解釋。這些結(jié)果表明,雖然數(shù)百個不同基因的突變可導(dǎo)致不同的患者出現(xiàn)這一性狀,但其主要集中于調(diào)控關(guān)鍵發(fā)育基因的一條信號通路。這些基因影響了表觀基因 組,一個改變基因表達的化學(xué)標記系統(tǒng)。
 
        在當前的研究中,研究人員一開始針對362個家庭展開了調(diào)查,這些家庭中雙方父母健康,無心臟家族 史,有一個孩子罹患先天性心臟病。通過比較家庭內(nèi)部的基因組,他們可以準確地找到存在于孩子DNA中,而他(她)的父母卻沒有的突變。研究人員還研究了 264個健康家庭比較了健康兒童基因組中的新生突變。
 
        研究小組將他們的基因突變搜尋焦點放在了外顯子組上。外顯子組是指每個個體基因組中小部分編碼蛋白質(zhì)的序列,致病突變最有可能發(fā)生在這些序列中。研究人員發(fā)現(xiàn),有和無先天心臟病的兒童擁有大約相同數(shù)量的新生突變。但在兩個群體中這些突變的位點卻存在顯著的差異。
 
        研究人員表示,先天性心臟病患者的突變,更多存在于在發(fā)育心臟中高表達的基因之中。
 
        當研究人員將注意力放在最有可能損害蛋白質(zhì)功能的突變,例如會引起蛋白質(zhì)縮短的突變之上時,差異變得更加顯著。相比于健康兒童,嚴重先天性心臟病兒童在發(fā)育心臟中表達的基因發(fā)生破壞性突變的可能性要高7.5倍。
 
        研究人員發(fā)現(xiàn)盡管突變存在于各種基因之中,但心臟缺陷兒童明顯集中于一條H3K4me–H3K27me 細胞信號通路。這一信號通路通過影響細胞內(nèi)的DNA包裝,幫助調(diào)控了基因活性。細胞中的DNA纏繞著組蛋白,將稱作甲基基團的化學(xué)標記添加到組蛋白上,就 可以控制哪些基因開啟和關(guān)閉。在先天性心臟病兒童中,研究人員發(fā)現(xiàn)過量的基因突變,影響了這兩個位點的組蛋白甲基化,眾所周知這兩個位點對重要的發(fā)育基因 起調(diào)控作用。
 
        總的說來,研究人員發(fā)現(xiàn)新生突變導(dǎo)致了10%的先天性心臟病案例。研究人員表示,其中大約三分之一歸因于這一組蛋白甲基化信號通路。他還指出,在這一信號通路中只一個基因拷貝發(fā)生單個突變就足以顯著提高心臟病的風(fēng)險。
 
        直接測序人類基因組的蛋白質(zhì)編碼區(qū)域來尋找新生突變,這種方法一直以來僅被用于另一種常見先天性疾病——自閉癥中。在這項研究中,科學(xué)家發(fā)現(xiàn),先天性心臟病 的一些基因突變和組蛋白修飾信號通路,似乎也在自閉癥中發(fā)揮了重要作用,由此提出了這樣一種可能性:即這一信號通路有可能在各種先天性疾病中被擾亂。
 
        即便不能防止這種疾病,鑒別出導(dǎo)致嚴重心臟缺陷的突變或許能幫助醫(yī)生更好地護理先天性心臟病兒童。
 
        研究人員表示,在他們修復(fù)這些孩子的心臟后,一些兒童恢復(fù)良好,而一些則恢復(fù)較差。研究人員一直懷疑,這有可能是疾病的根本病因差異所導(dǎo)致。了解這些變異或可幫助醫(yī)生改善他們患者的結(jié)局。
 
原文檢索:
Samir Zaidi,Murim Choi, Richard P. Lifton et al. De novo mutations in histone-modifying genes in congenital heart disease. Nature, 12 May 2013; doi:10.1038/nature12141

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